6. Le foie

6.1. Généralités

Le fonctionnement du foie va au-delà de la simple participation à la digestion. Dans la digestion, le foie est le premier organe que les nutriments rencontrent après leur absorption. Il met en réserve les nutriments, ensuite les libèrent au moment voulu vers les organes plus périphériques.

La seconde fonction du foie est un rôle direct dans la digestion des lipides par l'intermédiaire de sa sécrétion des sels biliaires.

Du fait de sa position immédiatement en aval de la circulation sanguine intestinale, il y a des agents infectieux qui traversent la barrière intestinale, rencontrent le foie où ils sont bloqués et dégradés. Le foie a un rôle dans la détoxification et l'élimination des déchets : les produits de dégradation du métabolisme cellulaire doivent être transformés pour diminuer la toxicité puis il sont éliminés.

Le foie a un rôle dans la régulation du débit sanguin essentiellement lié au volume de l'organe qui pèse 1 500g et qui est très vascularisé. Selon que les vaisseaux sont en vasoconstriction ou en vasodilatation, le volume sanguin peut varier de façon importante.

Le foie est un organe à la fois endocrine et exocrine. Sa principale fonction exocrine est la sécrétion de la bile dans le tube digestif. Sa fonction endocrine est de contrôler la composition du sang qui provient du tube digestif qui va être dirigé vers la circulation générale. Il y a des échanges importants au niveau du foie.

6.2. Anatomie

6.2.1. Segmentation

Le foie est une glande volumineuse qui se situe dans la cavité abdominale, sous le pôle diaphragmatique droit. Il est formé de deux lobes bien individualisés : lobes droit et gauche (on parle aussi de foie droit et gauche).

Chaque lobe hépatique est subdivisé en segments hépatiques délimités par des cloisons fibreuses qui vont diviser progressivement le foie en segments plus petits : ce qui donne une forme plus simple de cloison fibreuse et qu'on appelle espace porte.

Chaque lobe a quatre segments hépatiques (I à IV représentent le foie gauche ; V à VIII représentent le foie droit).

6.2.2. Vascularisation

L'apport sanguin détermine cette segmentation. La particularité du foie est de recevoir un apport qui n'est pas que artériel. Pour les 2/3 de l'apport, c'est du sang veineux en provenance de la veine porte. Le 1/3 restant est du sang artériel qui est apporté par l'artère hépatique en provenance du tronc coeliaque qui est une branche de l'aorte abdominale.

La veine porte et l'artère hépatique se divisent le long des cloisons fibreuses pour devenir des vaisseaux segmentaires. Ils se divisent à un niveau microscopique pour circuler au niveau des espaces portes sous forme de veinules portes, d'artérioles hépatiques. Au niveau de la sortie de l'espace porte, les deux fusionnent pour donner naissance à une structure capillaire appelé le sinusoïde (qui a un trajet relativement tortueux). Les sinusoïdes traversent le parenchyme hépatique. Un sinusoïde entouré de cellules forme l'unité fonctionnelle. Les sinusoïdes fusionnent, se jettent dans le réseau veineux et forment les veinules (sus-) hépatiques. Les veinules fusionnent pour donner 3 veines principales : les veines sus-hépatiques (droite, gauche et médiane). Les 3 veines sus-hépatiques se drainent dans la VCI à proximité de l'abouchement de la VCI au niveau de l'oreillette droite.

Le foie possède une particularité anatomique : sur les huit segments, sept sont drainés directement par les veines sus-hépatiques. Le segment I fait partie du lobe gauche, le sang sinusoïdal se draine directement dans la VCI. Cela a une importance d'un point de vue pathologique car il existe une pathologique hépatique rare qui est le syndrome de Budd-Chiari où il se produit une thrombose des trois veines sus-hépatiques. Le sang s'accumule alors au niveau du foie et très vite apparaît une insuffisance hépatique. Au bout de quelques jours, on observe une nécrose de la quasi-totalité des segments du foie sauf le I qui est hypertrophié.

Les vaisseaux entrent dans le foie par sa face inférieure, par le hile hépatique.

6.2.3. Les voies biliaires

Les voies biliaires vont permettre d'évacuer la bile sécrétée par le foie vers le tube digestif.

Au niveau microscopique, on observe les canalicules biliaires le long du sinusoïde où la bile circule à contre-courant par rapport au sang. Ce sont des structures virtuelles qui n'ont pas de paroi propre, et sont formées par une zone précise de la membrane. Ils fusionnent, se drainent dans une structure avec un épithélium biliaire spécifique : le ductule biliaire qui circule dans l'espace porte à contre-courant de la circulation sanguine. Les ductules se jettent les uns dans les autres et forment une structure plus volumineuse : les canaux biliaires segmentaires. Ces derniers fusionnent, donnent un canal biliaire droit et un gauche qui à leur tour fusionnent au niveau du hile pour donner le canal hépatique commun qui se draine in fine au niveau du duodénum. Le canal hépatique commun présente à proximité de la face inférieure du foie une voie de dérivation qui est le canal d'alimentation de la vésicule biliaire : le canal cystique. Quand les deux canaux sont réunis, on parle de canal cholédoque. L'ensemble est appelé la voie biliaire principale.

Quand il y a des calculs dans la vésicule biliaire, on supprime le canal cystique : on fait une cholécystectomie.

6.2.4. Innervation

Logiquement, l'innervation du foie est assurée par les fibres nerveuses sympathique et parasympathique. La particularité réside dans le fait qu'elles forment une espèce de plexus commun : il y en a deux (antérieur et postérieur) qui sont formés au niveau du hile : une en avant de la structure vasculaire et un en arrière. A partir du plexus, les fibres qui entrent dans le foie en suivant les cloisons fibreuses vont jusqu'aux cellules sur lesquelles les terminaisons nerveuses vont agir.

6.3. Morphologie fonctionnelle

6.3.1. Unité fonctionnelle hépatique

L'unité fonctionnelle du foie peut être représentée par la portion microscopique du parenchyme hépatique qui, si elle est isolée de sont environnement, peut faire la fonction hépatique.

Elle est représentée par le sinusoïde où circule un mélange de sang provenant de l'intestin (veine porte, artère hépatique). Autour du capillaire, il y a un cylindre de parenchyme hépatique qui va permettre les échanges de sang dans le sinusoïde. Le but est de contrôler la composition du sang sortant du foie, d'élaborer la bile et de permettre la sécrétion de la bile vers les structures biliaires et le tube digestif.

Un lobule hépatique est un segment de parenchyme hépatique centré par une veinule sus-hépatique et est entouré par six espaces portes.

6.3.2. Les cellules

Les plus nombreuses et les importantes cellules sont les hépatocytes qui représentent environ 65 % des cellules. Elles sont organisées sous forme de travées hépatocytaires le long des sinusoïdes. En moyenne, le long d'un sinusoïde, il y a environ 20 à 30 hépatocytes.

Les cellules sinusoïdales sont des cellules endothéliales et représentent environ 20 pour 100 de la totalité des cellules. Elles bordent la paroi d'un vaisseau sanguin (capillaire sinusoïdal). Elles sont caractérisées par rapport à d'autres cellules endothéliales par le fait qu'elles ne reposent pas sur la membrane basale et qu'elles sont lâches : cela favorise les échanges entre le secteur sanguin et les cellules hépatiques.

Les cellules de Kupffer représentent environ 10 pour 100 des cellules. Ce sont des macrophages résidents (différent des macrophages qui sont dans la circulation sanguine et qui sont transportés entre les différents organes). Elles ont des attaches avec les cellules endothéliales et restent dans le sinusoïde. Elles ont un rôle important pour phagocyter un certain nombre d'agents biologiques qui ont traversé la barrière intestinale.

Les cellules stellaires ou cellules de Ito représentent environ 5 pour 100 des cellules. Elles stockent des graisses notamment de la vitamine A et ont une fonction physiopathologique. Quand elles sont activées par un processus inflammatoire, elles fabriquent du tissu fibreux (fibrose) qui au niveau du foie est un indicateur de lésion. Sa progression se traduit par une aggravation de maladie du foie où le stade ultime est la cirrhose hépatique. Ces cellules sont dans des espaces compris entre les cellules sinusoïdales et les cellules hépatiques appelé espaces de Disse.

Toutes ces cellules contrôlent la composition du sang qui quitte les hépatocytes, la captation des nutriments qui sont prélevés, stockés ou utilisés par les hépatocytes. Suite au processus de détoxification, de dégradation, les nutriments vont être sécrétés dans la bile d'abord dans le canalicule puis vers les ductules. Elles produisent aussi la synthèse des sels biliaires par les hépatocytes.

6.4. Les grandes fonctions

6.4.1. Stockage et livraison des nutriments

Les nutriments sont absorbés au niveau de l'intestin grêle et vont rencontrer comme premier organe le foie après leur passage dans la veine porte. Le foie les stockent, éventuellement les transforment avant de les redonner dans la circulation générale.

6.4.1.1. Les sucres

Trois sucres sont absorbés au niveau de l'intestin grêle : le glucose, le fructose et le galactose. Ils ont un devenir assez distinct au niveau du foie.

Le glucose : il traverse la membrane sinusoïdale par l'intermédiaire d'un transporteur protéique : glut-2. Ce dernier a une affinité faible avec un Km de l'ordre de 20 mM. Le transport est facilité dont le sens dépend du gradient de concentration du glucose entre sa concentration dans le sang sinusoïdal et celle en intracellulaire dans les hépatocytes.

On peut décrire deux situations :

• Post-prandiale :
  • Il y a une augmentation de la concentration de glucose dans le sang sinusoïdal. Le transporteur favorise sa pénétration dans les hépatocytes. Dans les hépatocytes, le devenir du glucose est lié à l'action d'une hexokinase, la glucokinase, qui sonne du glc-6P. La principale voie de métabolisation est la voie de la synthèse de glycogène avec une transformation en glc-1P puis activation avec la greffe d'un groupement uridyl pour devenir de l'UMP-glc. Ils se réunissent pour former du glycogène qui est un polymère glucidique et constitue la forme mise en réserve du glucose au sein des hépatocytes. C'est la voie privilégiée en post-prandiale car la synthèse de glycogène est stimulée par l'insuline dont la sécrétion augmente en période post-prandiale.
  • Le glc-6P peut être orienté plutôt vers la voie de la glycolyse qui a deux objectifs : apporter de l'énergie sous forme d'ATP et de fournir une brique biologique pour la synthèse de lipides car le produit final est le pyruvate. Le G6P est transformé en frc-6P. L'étape limitante est la transformation en frc-1,6BP sous l'action d'une enzyme clé de la glycolyse qui est la phosphofructokinase 1. Il y a alors transformation en pyruvate. La régulation dépend de l'activité de l'enzyme qui est inhibée notamment quand il y a beaucoup d'ATP dans les cellules (quand on n'a pas besoin de beaucoup d'énergie). Elle est stimulée par l'augmentation de la concentration d'AMP, c'est-à-dire quand le rapport ATP/AMP diminue. Au niveau du foie, l'élément clé de la régulation de l'enzyme est le frc-2,6BP qui est un puissant inducteur de cette enzyme et de son activité. Il est produit par une autre enzyme, la phosphofructoK2 qui est inhibée essentiellement par le glucagon (hormone hyperglycémiante, sécrétée par le pancréas endocrine quand la concentration en glucose dans le sang diminue).
    En post-prandiale, il y a alors augmentation de la synthèse de glycogène et diminution de la production hépatique de glucose : le foie met le glucose en réserve.
• Périodes de jeûne : diminution de la concentration de glucose dans le sang sinusoïdal.
  • Le foie est tourné vers l'augmentation de sa production de glucose, d'où une augmentation de la production hépatique de glucose. La conséquence de la stimulation de la glycogénolyse (dégradation du glycogène pour libérer le glucose) est une augmentation de la concentration intra-hépatocytaire de glucose. Le glucose peut sortir par l'intermédiaire du transporteur glut-2 dans le sinusoïde.
  • Inhibition de la glycolyse au niveau hépatique.
  • Activation d'une autre voie : la néoglucogenèse qui est la synthèse de glucose à partir de substrat non glucidique notamment à partir de certains acides aminés, lactate. Les enzymes nécessaires à la néoglucogenèse sont présentes essentiellement dans les hépatocytes péri-portaux situés au début des travées hépatocytaires. Il y a une hétérogénéité métabolique entre les hépatocytes : certains sont spécialisés pour certaines fonctions. On parle de zonation métabolique.

Le fructose : il est absorbé au niveau de l'intestin grêle, passe par la veine porte puis le sinusoïde dans les hépatocytes. Son transport est facilité et il utilise le transporteur glut-5. A l'intérieur des hépatocytes, le fructose subit une phase sous l'influence d'une fructokinase spécifique au foie avec la formation de frc-1P. Le fructose a deux voies métaboliques possibles en fonction de l'homéostasie du glucose :

• La transformation en frc-6P puis en glc-6P. Il rejoint la possibilité d'intégrer la synthèse de glucose ou la glycolyse. Mais cette possibilité est extrêmement faible dans le foie car l'affinité de l'enzyme nécessaire à cette transformation pour le fructose est bien moindre par rapport à l'affinité pour le glucose. Compte tenu des concentrations de glucose importantes, cette voie n'est utilisée qu'en cas de jeûnes prolongés.
• Le frc-1P peut être engagé dans la voie de la glycolyse. Le substrat est plus important que le glucose car il n'est pas soumis à la régulation de la PFK1 étant donné qu'il rentre dans la glycolyse à une étape ultérieure à l'action de cette enzyme. Tout le fructose fournit de l'énergie.

Le galactose : il est transporté à travers la membrane par le même transporteur que le glucose : glut-2. Les hépatocytes utilisent le galactose comme les autres cellules pour synthétiser certaines glycoprotéines et aussi des galactolipides. La caractéristique du foie par rapport au galactose est qu'il est le seul à pouvoir cataboliser et de métaboliser le galactose.

La galactokinase va phosphoryler le galactose en gal-1P qui est utilisé par un phénomène d'échange avec le glucose : gal-1P + glucose activé avec l'uridyl (UDP-glc). Il y a un échange du groupement UDP et P pour devenir UDP-gal + glc-1P. L'enzyme impliquée est la gal-1P/UDP-glc uridyl transférase. Cette enzyme est importante car il existe une maladie caractérisée par la mutation de gènes qui codent pour cette enzyme. L'enzyme est alors non fonctionnelle et le foie ne peut plus métaboliser le galactose. Dans l'organisme, l'accumulation du galactose et du gal-1P est potentiellement toxique pour le cerveau, et s'accumule dans le foie et la rate notamment. Cette maladie est potentiellement mortelle très rapidement si elle n'est pas diagnostiquée. Le traitement consiste à exclure le galactose de l'alimentation (produits laitiers) pour éviter l'accumulation de produits toxiques.

UDP-gal va être par l'intermédiaire d'une épimérase transformée en UDP-glc : peut être rajouté à une molécule en construction de glycogène.

Le foie est le seul organe à métaboliser le galactose. On a utilisé cette propriété pour voir la capacité hépatique (le test : capacité d'élimination du galactose ou GEC).

On administre par voie intraveineuse une certaine quantité de galactose. Dans le sang, on regarde la concentration maximale en fonction du temps (prélèvements espacés dans le temps). La pente de la courbe est un bon indice de capacité fonctionnelle du foie. Lors d'une insuffisance, le galactose met beaucoup plus de temps à être éliminé hors de l'organisme.

Il y a une concentration importante de sucres dans les sinusoïdes, notamment de glucose. On observe un rôle important des hormones telles que le glucagon, l'insuline. Le SNA sympathique et para-sympathique peuvent moduler l'utilisation des sucres selon les différentes voies indiquées.

6.4.1.2. Les protéines

Elles sont apportées par l'alimentation, et vont être dégradées essentiellement en acides aminés. Elles vont venir au foie par l'intermédiaire de la veine porte. Le foie utilise les acides aminés principalement pour la synthèse protéique : très forte capacité de synthèse protéique par les hépatocytes. Les protéines ne sont pas spécifiques au foie : elles sont relarguées dans la circulation générale et constituent essentiellement les protéines plasmatiques.

L'albumine est la protéine quantitativement le plus importante des protéines plasmatiques. C'est pratiquement elle qui est responsable de la pression oncotique : permet à une certaine quantité de liquide dans le secteur vasculaire d'y rester. Les substances liposolubles peuvent se fixer à l'albumine et être transportées.

Lors d'une insuffisance hépatique et d'une hypoalbuminémie, la pression oncotique diminue. L'eau plasmatique sort plus facilement du secteur vasculaire vers le milieu extracellulaire. On observe des oedèmes, de l'ascite (présence d'eau plasmatique dans la cavité péritonéale).

Les protéines de coagulation : le foie est le plus important pour cette activité. Il y a des protéines pro-coagulantes (favorisent la coagulation du sang) et des protéines anti-coagulantes (empêchent la coagulation du sang). Il faut un équilibre entre les pour éviter que les choses n'aillent dans un sens. Le foie synthétise surtout des protéines pro-coagulantes.

Lors d'une insuffisance hépatique caractérisée par un déficit en coagulation (cirrhose par exemple), le saignement est facile et beaucoup plus difficile à arrêter.

Il y a d'autres protéines de transport plus spécifiques que l'albumine. La transferrine transporte le fer dans le sang. La céruloplasmine sert à transporter le cuivre. Elles sont synthétisées par le foie et sont libérées dans le sang où elles vont être utilisées pour transporter ces métaux.

Le foie sécrète un certain nombre de protéines d'inflammation. Elles médient le phénomène d'activation inflammatoire. Une des protéines très couramment dosée est la C-RP (C-Reactive Protein). Elle est toujours augmentée dans des situations d'infection ou d'inflammation.

Le foie sécrète de nombreux facteurs de croissance qui vont favoriser la croissance tissulaire, le renouvellement et la différenciation cellulaire. Elles sont extrêmement importantes et donnent la capacité au foie de se régénérer de façon majoritaire.

6.4.1.3. Les lipides

Le cholestérol peut arriver au foie directement après passage dans la circulation générale si il est absorbé par les chylomicrons (CM). Le foie est le principal organe de contrôle dans l'homéostasie du cholestérol.

Le cholestérol est essentiellement pour les membranes cellulaires, il est utilisé pour la croissance et le renouvellement cellulaire, la synthèse des hormones stéroïdes les lipides sont utilisés pour la synthèse de sels biliaires. Les acides gras sont indispensables au fonctionnement cellulaire mais peuvent être très nocifs si ils s'accumulent en excès avec des risques d'athéromes cellulaires (plaques de cholestérol qui bouchent petit à petit les vaisseaux).

Le foie est le principal site de synthèse du cholestérol dans l'organisme. Il y a une trentaine d'étapes enzymatiques. Les étapes limitantes sont celles dont l'activité enzymatique limite la concentration du cholestérol : notamment l'activité de l'HMG coenzyme A réductase. L'inhibition de cette enzyme permet de diminuer la synthèse du cholestérol pour ceux qui en produisent trop.

Le cholestérol est soit stocké tel quel dans les membranes cellulaires, soit il est estérifié. Quand il y a trop de cholestérol, il est éliminé directement dans la bile. Il est utilisé par une cascade enzymatique dont l'étape limitante est sa transformation en sel biliaire par la 7α-hydroxylase.

Le cholestérol peut être incorporé dans les lipoprotéines synthétisées par le foie formées de protéines et de lipides. Il y a deux variété : les HDL natifs (high density) et les VLDL (very low). Ils sont extrudés à travers la membrane sinusoïdale, vont passer dans le sang, amènent le cholestérol vers les tissus périphériques pour l'utilisation du cholestérol par les autres tissus.

Le foie est le principal organe de récupération et d'élimination du cholestérol par l'intermédiaire d'un certain nombre de récepteurs sur la membrane sinusoïdale.

Les récepteurs aux LDL sont très bien étudiés. Les LDL sont élaborés par l'intestin grêle, et permettent de ramener le cholestérol vers le foie. Il peut y avoir un déficit génétique caractérisé par une anomalie de ce récepteur (mutation sur le gène). Les LDL ne se fixent pas sur les cellules, le cholestérol n'est alors pas récupéré et s'accumule dans le sang. Il y a production de plaques d'athéromes chez sujet dès son jeune âge : accident vasculaire, cardiaque, cérébral. Un des traitements proposés pour les formes les plus graves est la transplantation hépatique (greffe d'un foie qui exprime ces récepteurs LDL).

Il existe aussi des récepteurs qui vont fixer les vestiges de CM qui sont les principales lipoprotéines synthétisées par l'intestin grêle après un repas (la majorité des lipides apportés par l'alimentation est fixée dans les CM). Au fur et à mesure que les lipides sont utilisés par les tissus, les vestiges de CM contiennent du cholestérol et sont éliminés par le foie.

Il y a aussi des récepteurs aux HDL qui contiennent du cholestérol.

Le foie a la capacité de synthétiser les protéines indispensables à l'assemblage des lipoprotéines : les apoprotéines. Il y a plusieurs variétés : A, B, E. Elles sont soit utilisées directement par le foie pour élaborer les lipides natifs, HDL ou soit sont utilisées dans la circulation sanguine (pour d'autres tissus comme l'intestin grêle pour synthétiser les CM).

Le foie synthétise un certain nombre d'enzymes ou de protéines de transport plasmatiques qui vont permettre d'échanger les différents types de lipides : triglycérides, cholestérol, phospholipides entre les différentes lipoprotéines.

A partir des acides gras qui sont présents dans la circulation sanguine, le foie peut soit synthétiser des lipides un peu plus volumineux (comme les triglycérides), soit produire de l'énergie (ATP) par β-oxydation qui reste le phénomène majeur d'utilisation des acides gras dans l'organisme.

Les vitamines liposolubles sont absorbées de la même façon que les lipides par l'intestin grêle. Elles sont stockées dans le foie, pour certaines d'entre elles sont activées. Il y en a quatre principales : ADEK. Elles sont stockées dans la foie avant redistribution dans les organes qui le nécessitent.

La vitamine D est importante pour l'absorption intestinale du Ca²⁺ et sa fixation sur les os. Pour être fonctionnelle, elle subit une activation hépatique sur C25 : la 25-OH vitamine D est sa forme active.

6.4.2. Traitement des déchets organiques

Un certain nombre de substances qui sont soit endogènes (produits du métabolisme cellulaire) soit exogènes apportés par l'alimentation (dont les médicaments) sont des déchets organiques. Ces substances peuvent être potentiellement toxiques pour l'organisme, d'où leur élimination. Pour certaines, il n'y a pas de problème majeur car elles sont hydrosolubles et sont donc éliminées dans les urines. Pour d'autres qui sont liposolubles, les substances vont être modifiées pour permettre leur élimination. Le foie n'est pas l'organe exclusif mais est essentiel, on peut le considérer comme l'usine qui traite les déchets.

6.4.2.1. Élimination de l'ammoniaque

L'ammoniaque est le produit final de dégradation des protéines. Elles sont dégradées en acides aminés puis en NH3 (ammoniac) qui dans les milieux aqueux est sous forme NH₄OH (ammoniaque). Dans l'eau, se dissocie : NH4+ + OH-. L'ion ammonium est potentiellement toxique pour le SNC notamment et doit être éliminé.

Il y a deux principaux systèmes qui prévalent :

• Synthèse de la glutamine : addition de NH4+ au glutamate (Glu) qui se fait grâce à une enzyme : la glutamine synthétase et se trouve dans la plupart de tissus. Au niveau hépatique, ce système prévaut surtout au niveau des hépatocytes péri-hépatiques. Ce système a une très forte affinité pour NH4+ : est capable de synthétiser de la glutamine (Gln) même avec de très faibles concentrations dans le sang. Mais il a une capacité faible : la quantité d'enzyme active pour réaliser la synthèse de Gln n'est pas très élevée. Ce système est intéressant car il permet de récupérer le NH4+ et N pour des concentrations relativement faibles.
• Quand la concentration augmente (un risque de toxicité peut survenir), on a besoin d'un système plus efficace. Ce système est spécifique à l'hépatocyte : le cycle de l'urée. L'étape est à l'intérieur de la mitochondrie : synthèse du carbamoyl-P. Se lie à l'intérieur de la mitochondrie avec de l'ornithine pour donner de la citrulline 3 N), donne de l'arginino-succinate en liant Asp. Il y a alors synthèse d'Arg (4 N). Puis synthèse de l'urée (2 N) + une molécule d'ornithine qui peut réintégrer la mitochondrie et lier un nouveau groupement NH4+. Chaque cycle produit une molécule d'urée qui a 2 N, soluble dans l'eau, qui quitte le cytoplasme hépatocytaire au niveau de la membrane sinusoïdale et regagne le sang sinusoïdal puis dans la circulation générale et est éliminé par la filtration rénale. Ce système a une très forte capacité. Il y a beaucoup d'enzyme mais l'affinité est relativement faible pour le NH4+. Ce système fonctionne surtout quand ses concentrations sont déjà élevées. Cette activité de synthèse d'urée et les différentes enzymes sont surtout présentes au niveau des hépatocytes péri-portaux.

6.4.2.2. Le métabolisme de la bilirubine

La bilirubine est le principal produit de dégradation de l'hème qui est une molécule contenant notamment un atome de fer et est impliquée dans les réactions de transfert d'électrons et d'oxydoréductions. L'hème est essentiellement sous forme d'hémoglobine dans l'organisme, est pour environ 80 pour 100 présente dans les globules rouges. Le reste se trouve dans d'autres protéines comme la myoglobine (au niveau des muscles striés), des cytochromes P450. Au centre, il y a un atome de fer et un noyau : protoporphyrine. La première réaction enzymatique consiste à ouvrir le noyau et à libérer le fer. L'enzyme est l'hème oxygénase qui libère du fer, du CO et de la biliverdine (pigment vert). La biliverdine est une molécule ouverte et va être transformée en bilirubine par l'action d'une réductase.

Le principal site de production de la bilirubine est la rate. La plupart des globules rouges vieillissants sont dégradés au niveau de la rate par les macrophages. Il y a une petite production hépatique sous l'action des cellules de Kupffer.

La bilirubine non conjuguée est relarguée dans le plasma, est insoluble dans l'eau, et se fixe donc à un transporteur qui est l'albumine et le foie s'occupe de son élimination.

Au niveau de la membrane sinusoïdale des hépatocytes, il y a un système de captation du complexe bilirubine-albumine et permet à la bilirubine de pénétrer dans les hépatocytes. Dans le cytoplasme hépatocytaire, la bilirubine va être conjuguée. On lui rajoute des molécules plus polaires dans l'objectif de la rendre soluble dans l'eau. Ce système prépondérant chez l'Homme réalise la conjugaison avec de l'acide glucuronique : deux molécules d'acide glucuronique sur une molécule de bilirubine. La bilirubine conjuguée correspond à un diglucuronide de bilirubine. Cette synthèse de bilirubine conjuguée est réalisée par un enzyme qui est la bilirubine-UDP-glucuronyl transférase.

La bilirubine quitte facilement l'hépatocyte au niveau de la membrane canaliculaire par l'intermédiaire d'un transporteur MRP2 (Multi Drug Resistance Protein). Puis, il y a élimination dans le canalicule biliaire.

6.4.2.3. Métabolisme des xénobiotiques (biotransformation)

S'ils sont hydrosolubles, ils sont éliminés par filtration simple au niveau du rein. Si ils sont liposolubles (pour agir à l'intérieur des cellules), ils vont devoir être transformés pour diminuer leur activité pharmacologique et pour pouvoir être éliminés : il y a une réaction de biotransformation des médicaments.

Les enzymes impliquées sont présentes dans façon plus importante dans le foie mais aussi dans d'autres organes tels que le rein, le poumon ou l'intestin. Ce sont des organes qui sont en relation avec l'extérieur soit directement soir par l'intermédiaire de leurs sécrétions.

Les réactions enzymatiques peuvent être classées en deux grandes catégories :

• Phase I : réaction d'oxydoréduction.
• Phase II : réaction de conjugaison.

On peut avoir des médicaments qui peuvent être biotransformés uniquement avec la phase II.

Phase I : détoxification oxydative : Cette phase augmente la polarité ou la capacité de liaison des substrats pharmacologiques. Le plus souvent, l'activité enzymatique d'oxydoréduction sur le substrat a comme conséquence une diminution de son activité. Ces réactions d'oxydoréduction qui produisent des substrats plus polaires en général moins actifs peuvent dans certains cas produire des espèces intermédiaires ou des métabolites qui sont réactifs et qui potentiellement ont une toxicité qui peut être même supérieure à celle du substrat d'origine. En général, il n'y a pas de problème car la molécule disparaît pour la réaction de conjugaison et perd sa toxicité.

L'enzyme est localisée au niveau de la membrane du REL, on parle d'enzyme microsomale, il y en a plusieurs types. Les plus importantes et les plus abondantes sont les cytochromes P450 (indicateur de pic d'absorption lors de présence de CO) : ce sont des enzymes mono-oxygénases. Ils ont au sein de leur protéine la présence de groupement d'hème et donc de fer ferrique. Ceci donne à ces enzymes la capacité de transfert d'électrons : ceci active la liaison moléculaire et favorise l'insertion d'un atome O au sein de la molécule. Ces enzymes se trouvent surtout au niveau des hépatocytes péri-hépatiques.

Le CYP IIIA4 peut métaboliser un assez grand nombre de médicaments (80), ce qui peut être à l'origine d'interactions médicamenteuses qui peuvent être dangereuses pour les patients. C'est un exemple de compétition enzymatique avec un phénomène d'inhibition de métabolisme d'un médicament par un autre. On peut aussi observer un phénomène d'induction enzymatique qui est aussi lié à l'administration d'un médicament ou à la prise de substance comme l'alcool, le tabac et certaines composées de tabac. L'alcoolisme chronique stimule et augmente l'activité d'un certain nombre d'enzymes du foie, ce qui augmente l'activité métabolique qui devient excessive et il n'y a plus suffisamment de médicaments pour avoir l'effet thérapeutique souhaité.

Il y a une variation entre les individus de l'activité des CYP450, on parle de polymorphisme génétique. Pour une certaine fraction de la population (variable selon les enzymes, l'origine ethnique), on a des personnes qui ont une activité soit très supérieure à la population, métaboliseurs rapides, soit une activité très faible, métaboliseurs faibles.

On observe une diminution de l'activité des CYP450 avec l'âge. Les sujets âgés sont donc plus exposés à faire des accidents de surdosage et de toxicité médicamenteuse. Il faut être vigilant.

Phase II : réaction de conjugaison : elle concerne la majorité des métabolites réactifs ou hydroxylés. Ils sont conjugués avec des substances endogènes telles que l'acide glucuronique, le glutathion, un certain nombre d'acides aminés, de sulfates.

Le phénomène de conjugaison permet d'augmenter l'hydrosolubilité, de diminuer l'activité pharmacologique des médicaments.

Les enzymes impliquées peuvent être localisées dans le cytosol, au niveau de la membrane de la mitochondrie et du RE.

6.4.3. Production des acides (sels) biliaires

L'appellation acide biliaire (AB) ou sel biliaire (sels biliaires) dépend du degré de dissociation de ces molécules dans les milieux hydriques : dépend essentiellement du pH de la solution et des molécules concernées.

Les sels biliaires sont synthétisés exclusivement dans les hépatocytes à partir d'un acide gras : le cholestérol. Le cholestérol a un noyau stérol relativement liposoluble, une chaîne latérale carbonée plus polaire : 27 C.

A partir du cholestérol, il y a plusieurs étapes enzymatiques. L'étape limitante est celle où l'enzyme 7α-hydroxylase rajoute un groupement OH sur C7, et la double liaison (C5-C6) disparaît. Les autres étapes raccourcissent la chaîne latérale carbonée. Les sels biliaires sont des molécules de 24 C.

Chez l'homme, il y a deux sels biliaires principaux primaires (dérivés du cholestérol) :

• L'acide cholique, est tri-hydroxylé (3, 7, 12).
• L'acide chénodésoxycholique, est di-hydroxylé (3,7).

Les sels biliaires primaires sont conjugués dans les hépatocytes avec des acides aminés principalement la Glycine ou la Taurine pour donne les sels biliaires I conjugués :

• Acide glyco/tauro cholique.
• Acide glyco-tauro chénodésoxycholique.

Ils sont sécrétés dans la bile au pôle canaliculaire hépatocytaire par transport actif. La sécrétion active est un des éléments déterminants de la sécrétion biliaire et du volume sécrétoire biliaire.

Ces sels biliaires I conjugués peuvent subir des modifications dans le tube digestif essentiellement sous l'action d'un certain nombre de bactéries (plutôt dans le colon). Il y a une réaction de déconjugaison, ensuite une réaction de déshydroxylation notamment sur le groupement OH qui est sur C7. On obtient des sels biliaires secondaires :

• Acide déoxycholique (3,12).
• Deux sels biliaires à partir de l'acide chénodésoxycholique.
  • Acide lithocholique (C3) qui devient l'acide sulfolithocholique qui est un sel biliaire III (a reçu un groupement sulfate).
  • Sel biliaire instable : l'acide 7-oxolithocholique (double liaison sur O) qui peut être très rapidement transformé soit dans le tube digestif soit éventuellement au niveau hépatique après réabsorption pour donner l'acide ursodésoxycholique qui est un sel biliaire III, diOH mais les groupements ne sont pas sur le même plan (C3 alpha et C7 beta).

Les sels biliaires II ou III quand ils sont produits dans le tube digestif notamment dans le colon peuvent être réabsorbés au niveau du tube digestif, retournent au foie après leur passage dans le sang portal. Ils sont captés par les hépatocytes, sont conjugués dans les hépatocytes avec les mêmes acides aminés et sont ensuite sécrétés dans la bile. La bile est un mélange de sels biliaires I, II, III conjugués avec principalement de la glycine et de la taurine avec une prédominance de sels biliaires I mais un pourcentage non négligeable de sels biliaires II, III conjugués.

Les sels biliaires ont comme caractéristique d'être des molécules amphiphiles. Ils ont la propriété de détergents par leur capacité de maintenir en solution les lipides en milieu aqueux. Ils ont deux fonctions principales :

• Ils permettent la mise en solution des lipides alimentaires ou plus exactement des produits de dégradation des lipides alimentaires une fois hydroxylés. Ils participent au processus de digestion des lipides.
• Ils servent au maintien en solution du cholestérol dans la bile. Le cholestérol en excès est éliminé hors de l'organisme par la sécrétion dans la bile. Le cholestérol a tendance à précipiter. Un des mécanismes utilisés par la nature pour éviter la formation de cristaux est le mélange avec les sels biliaires qui préviennent la cristallisation. Il faut donc une concentration suffisante de sels biliaires dans la bile pour éviter la cristallisation du cholestérol.

A partir d'une certaine concentration de sels biliaires (concentration micellaire critique ou CMC), les sels biliaires se regroupent pour former des micelles. Il y a un amas d'une vingtaine de molécules de sel biliaire avec leur tête polaire vers l'extérieur en contact avec l'eau environnante et la partie hydrophobe est regroupée vers le centre de la micelle. C'est dans le coeur hydrophobe que les lipides peuvent être maintenus en solution. A partir des micelles avec que des sels biliaires, il y a formation de micelles mixtes où sont rajoutés du cholestérol, des phospholipides et éventuellement des acides gras qui proviennent de la digestion ou sont présents dans la bile.

Le cycle entérohépatique des sels biliaires a pour objet d'économiser la synthèse de ces molécules. Le cycle permet en permanence de maintenir une concentration élevée de sels biliaires là où ils sont nécessaires dans le tube digestif pour permettre la digestion et dans les voies biliaires pour éviter la formation de lithiases de cholestérol. A un instant t, il y a un pool de 3g de sels biliaires qui vont subir entre 4 à 12 cycles par jour selon le type de l'alimentation et la fréquence de la prise de repas. La quantité de sels biliaires qui se déverse par jour dans le tube digestif est de l'ordre de 12 à 36g.

Ces sels biliaires pour la quasi-totalité sont conjugués. Ces sels biliaires conjugués vont être pour la majorité réabsorbés par un transporteur spécifique situé sur la membrane apicale des entérocytes de la partie terminale de l'intestin grêle, c'est-à-dire l'iléon. Le transporteur ASBT (Apical Sodium Bile Salt Transporteur) assure la réabsorption des sels biliaires couplés avec la réabsorption d'un Na+. C'est un transport actif secondaire qui dépend du gradient de Na+ et donc de l'activité des pompes Na+/K+ ATPases. Environ 85 % des sels biliaires sont réabsorbés.

Les 15 pour 100 qui échappent vont donc passer dans le colon et subissent des modifications de déconjugaison et de transformation :

• 10 pour 100 vont être réabsorbés à travers l'épithélium colique par un mécanisme de diffusion passive. Ils sont réabsorbés sous forme pour la majorité de sels biliaires non conjugués, retournent au foie au niveau de la membrane sinusoïdale des hépatocytes par un transport relativement non spécifique des acides organique : OATP. Ils sont reconjugués dans les hépatocytes puis sécrétés par le même mécanisme à travers la membrane canaliculaire.
• 5 pour 100 sont éliminés dans les selles et participent à l'hydratation des matières fécales. Ils sont remplacés par la synthèse de nouveaux sels biliaires hépatocytaires à partir du cholestérol.

6.4.4. Production et excrétion de la bile

La bile est une sécrétion exocrine du foie. Elle est composée principalement d'eau et d'électrolytes et d'un certain nombre de substances organique (sels biliaires, lipides), d'un certain nombre d'acides organiques et de xénobiotiques transformés et conjugués, de pigment biliaire notamment la bilirubine et de mucus qui est produit par les cellules à mucus dans l'épithélium uniquement de la vésicule biliaire.

Cette bile est élaborée à trois endroits :

• Bile hépatocytaire sécrétée par les hépatocytes à travers la membrane canaliculaire dans le canalicule biliaire. Cette bile hépatocytaire représente environ 450 ml par jour. Elle dépend principalement du débit de sécrétion des sels biliaires et il y a une petite partie indépendante de cette sécrétion de sels biliaires.
  • Globalement, les mouvements d'eau qui sont sécrétés dans les canalicules biliaires sont passifs et suivent la sécrétion soit des sels biliaires soit des acides organiques.
  • Il y a un co-transport uniquement pour les sels biliaires avec du Na+ assuré par le NTCP. Le transporteur OATP est un échangeur anionique qui fait entrer des sels biliaires non conjugués en échange de glutathion réduit ou du HCO3-.
  • Un transport actif pour les sels biliaires conjugués est assuré par les protéines appartenant à la famille ABC qui sont les BSEP et il s'accompagne de mouvements passifs d'eau.
  • Il y a une seconde protéine, MRP2, qui assure l'excrétion de bilirubine et d'autres acides organiques. L'activité de ce transporteur va assurer une composante indépendante de sels biliaires de la bile hépatocytaire.
• Bile canalaire représente environ 150 ml par jour. Elle est sécrétée par l'épithélium spécifique biliaire des canaux biliaires. Il y a sécrétion d'eau et d'électrolytes et modification de la composition ionique de la bile en provenance des hépatocytes.
  • Il existe pour modifier la composition biliaire certains transporteurs localisés sur les cellules épithéliales biliaires (ductules) notamment les protéines ASBT qui favorisent la réabsorption très précoce d'un certain nombre de sels biliaires conjugués. Ils retournent dans les hépatocytes : cycle très court entre les hépatocytes et les petites voies biliaires. Il entraîne avec lui une sécrétion d'une molécule d'eau : il y a augmentation du débit de sécrétion biliaire grâce à ce cycle. Mais il ne concerne pas tous les sels biliaires. Le sels biliaires qui suit ce cycle de façon très active est l'acide ursodésoxycholique.
  • Il y a une sécrétion bicarbonatée par l'intermédiaire des canaux chlorés dont l'ouverture est commandée par la concentration d'AMPc. Il favorise la sécrétion de Cl- dans les voies biliaires et est couplé avec l'échangeur anionique : le Cl- entre en échange de la sortie de HCO3-.
• Dans la vésicule biliaire : elle permet l'accumulation de la bile sécrétée en permanence par le foie. Elle est tapissée par un épithélium spécifique composé notamment de cellules à mucus et de cellules absorbantes qui ont la capacité de réabsorber des anions et de l'eau. Elles vont aboutir à concentrer donc à diminuer le volume de la bile présente dans la vésicule. Ceci augmente la viscosité du fait de la sécrétion du mucus et augmente la concentration en substances organiques (pigments biliaires et différents lipides). Ceci plus le fait que la bile stagne en période de repos font que la vésicule biliaire est le siège privilégiée des formations de lithiase biliaire.

La sécrétion biliaire est un phénomène constant dans le temps. Dans les périodes inter-prandiales, la bile s'écoule dans la voie biliaire principale jusqu'à l'ampoule de Vater où il y a un obstacle, le sphincter d'Odi est fermé. La bile fait alors demi-tour et s'accumule dans la vésicule biliaire. La paroi de cette dernière a une musculeuse assez similaire au fonctionnement dans la partie proximale de l'estomac : peut se relâcher en réponse au remplissage et peut donc accueillir un volume important sans augmentation de pression significative à l'intérieur de la vésicule biliaire.

Le facteur déclenchant de l'excrétion biliaire est la prise du repas avec l'arrivée des aliments et notamment des lipides dans le duodénum. Les lipides vont déclencher la sécrétion de CCK. La CCK va agir par voie endocrine sur les cellules musculaires lisses de la paroi de la vésicule biliaire, il y a contraction de la vésicule biliaire. Cette contraction est propagée de la musculature lisse au canal cystique et la voie biliaire principale. Il y a propagation de l'onde péristaltique donc progression de la bile vers le sphincter d'Odi qui se relâche sous la dépendance de l'action de la CCK. Ceci permet au contenu de la vésicule biliaire de se déverser dans un temps très court dans le duodénum quand les lipides sont présents. Les sels biliaires assurent alors leur fonction de digestion.

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