4. Estomac

4.1. Morphologie fonctionnelle

4.1.1. Organe

L'estomac est un organe creux, il fait suite à l'oesophage et précède l'intestin grêle. Il est situé dans la cavité abdominale. On peut décrire 3 zones :

• Cardia : jonction oesophage-estomac. C'est un appareil sphinctérien fermé à l'extérieur par les piliers du diaphragme et à l'intérieur par le sphincter inférieur de l'oesophage. Le tout est tenu par le ligament phréno-oesophagien. L'angulation entre l'axe de l'oesophage et l'axe de la partie proximale de l'estomac est appelé l'angle de His. Cet angle participe à l'efficacité de la valve anti-reflux. Ces rôles sont essentiellement la valve anti-reflux, permet l'entrée des aliments, permet l'éructation et le reflux physiologique. Sécrète principalement du mucus et du HCO3- : rôle sécrétoire minimal (comme l'oesophage).
• Partie proximale : fundus+ corps gastrique. Sert de réservoir pour les aliments par la relaxation musculaire de la région pour l'accommodation des aliments ainsi que la vidange des liquides : rétablissement progressif du tonus. Zone principale de la sécrétion de l'estomac : mucus, HCO3-, HCl, enzymes telles que le pepsinogène, différentes hormones telles que la ghréline (impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire).
• Partie distale : antre+ sphincter qui ferme l'estomac = le pylore. Les deux fonctionnent harmonieusement, contrôlent la vidange gastrique. Importante activité motrice : contraction d'amplitude élevée : mélange des aliments, broyage des particules, contrôle de la vidange dans le duodénum, notamment des solides. Réservoir + préparation du bol alimentaire. La sécrétion est moins importante : que du mucus et HCO3-, des hormones telles que la gastrine pour contrôler la sécrétion d'acides par le corps gastrique.

4.1.2. Paroi gastrique

Elle est constituée d'un épithélium monostratifié glandulaire. Une seule couche de cellules. Invagination = glande gastrique. On observe plusieurs couches :

• Sous-muqueuse
• Musculeuse de l'estomac : que des muscles lisses organisés en 3 couches :
  • Couche oblique plus profonde.
  • Couche circulaire intermédiaire.
  • Couche longitudinale plus externe.
• Séreuse qui enveloppe l'organe.

4.1.3. Fundus : organisation cellulaire

Au niveau de la partie proximale de la glande (plus proche de la lumière), on trouve surtout des cellules à mucus. Ce sont des cellules hautes, polarisées. Les granules qui ont du mucus se trouvent au niveau apical de la cellule. Ils fusionnent avec la membrane apicale par phénomène d'exocytose, libèrent le mucus dans la lumière de l'estomac. Ces cellules sécrètent aussi du HCO3-, des protéines telles que le peptide en forme de trèfle (trefoil peptide).

Le peptide est sécrété dans l'estomac, et également dans l'intestin grêle. Il est caractérisé par la présence de ponts disulfures qui déterminent les anneaux (trèfle), protègent le peptide de l'hydrolyse ou de la destruction par l'action des enzymes. Il favorise la cicatrisation au pôle luminal de la muqueuse : favorise la migration des cellules au-dessus des zones ulcérées, favorise la réparation.

Le mucus forme un gel en présence d'eau adhérant à la surface de l'estomac et des glandes. Il réalise une protection mécanique. Le gel protège aussi l'épithélium gastrique de sa propre sécrétion d'HCl car il existe un gradient important de pH entre la lumière gastrique où le pH est très acide et la zone entre l'épithélium et le mucus où le pH est proche de la neutralité.

Helicobacter pylori est une bactérie qui a deux particularités qui lui permettent une adaptation parfaite à l'estomac. A son extrémité, elle a des flagelles pour traverser le mucus. Elle va dans l'espace entre l'épithélium et le mucus (environnement favorable). De plus, elle a une activité enzymatique uréasique : permet de dégrader l'urée (quantité non négligeable dans l'alimentation) avec une production d'ammoniaque (substance basique). Ceci tamponne l'acidité de l'estomac : protège la bactérie et lui permet de survivre. Cette bactérie est responsable de la plupart des ulcères gastriques et duodénaux. Traitement : antibiotiques. Cette bactérie a été découverte par B. Marshall (prix Nobel).

Les cellules pariétales ou cellules acido-sécrétantes ou cellules bordantes sont capables de sécréter de grandes quantités d'HCl contre un très fort gradient de concentration. Les cellules vont changer de configuration suivant qu'elles soient au repos ou stimulées.

Les cellules non stimulées ont une dépense énergétique importante pour sécréter de l'HCl. Il y a de nombreuses membranes tubulo-vésiculaires qui n'ont pas de fonction particulière au repos. Quand les cellules sont stimulées, les membranes fusionnent entre elles et avec la membrane luminale pour former le canalicule sécrétoire : partie exposée à l'extérieur de la cellule. Sur la membrane, se localise une structure enzymatique qui favorise l'échange ionique : H+/K+/ATPase = pompe à H+.

Ces cellules sécrètent une glycoprotéine = facteur intrinsèque qui est indispensable pour l'absorption de la vitamine B12. Le facteur se lie à la vitamine : la liaison la protège d'une dégradation par les enzymes dans le tube digestif, permet son absorption de façon très sélective au niveau de l'iléon. Si il n'y pas de facteur intrinsèque, gastrectomie : la vitamine n'est pas absorbée, elle est alors amenée par voir intramusculaire.

Les cellules principales ou cellules zymogènes sécrètent des enzymes. Le pepsinogène est la principale, c'est le précurseur de la pepsine qui agit sur les chaînes protéiques. C'est une endopeptidase (agit à l'intérieur de la chaîne), produit des fragments protéiques plus petits. Ces cellules sécrètent aussi une enzyme qui favorise la digestion de lipides = lipase. Ces cellules sécrètent aussi de l'eau et des électrolytes.

Les cellules ECL (entero chromaffin like) sécrètent de l'histamine. Elles sont principalement situées au voisinage des cellules pariétales : ce sont plus des cellules sous-muqueuses que des cellules de l'épithélium. Elles stimulent la sécrétion d'HCl par les cellules pariétales.

Les cellules endocrines contrôlent la fonction d'autres cellules. Les cellules à somatostatine sécrètent un peptide digestif, inhibe la sécrétion et la motricité au niveau de l'estomac = cellules D. Les cellules à ghréline ont pour rôle de stimuler la prise alimentaire = hormone orexigène.

4.1.4. Antre : organisation cellulaire

Il n'y a aucune cellule pariétale, principale : sécrète ni acides, ni pepsinogène.

Il y de très nombreuses cellules à mucus.

Au niveau des cellules endocrines, il n'y a pas ou peu de cellules ECL. Il y a des cellules D. Il n'y a aucune cellule à ghréline mais des cellules à gastrine = cellules G. La gastrine est un peptide qui stimule de façon très efficace la sécrétion acide par les cellules pariétales des glandes fundiques.

4.2. Sécrétion gastrique

C'est un liquide incolore, visqueux, le pH est acide (autour de 1). Le débit est variable en fonction de la journée et de la nuit, augmente lors des repas. Le volume sécrété quotidiennement est d'environ 1L, 1.5L. L'augmentation du débit est liée à une augmentation très importante de la sécrétion des cellules pariétales. Les autres cellules (cellules à mucus, cellules principales) ont des débits qui varient mais avec des proportions bien moindres.

4.2.1. Acide chlorhydrique

La sécrétion est assurée par des structures membranaires = pompes H+/K+/ATPase situées sur la face luminale du canalicule sécrétoire. Par des canaux perméables au Cl-, le Cl- sort vers la lumière. Il en va de même pour le K+. L'ouverture de ces canaux est l'élément initial de la sécrétion d'HCl. Ceci entraîne une accumulation de K+, Cl- sur la face luminale. Cela active la pompe à H+ : par intermédiaire de l'hydrolyse de l'ATP, il y a entrée dans la cellule du K+ en échange de la sortie de H+, d'où la sécrétion d'HCl. Ce mécanisme très efficace nécessite de très grandes quantités d'ATP (fabriquées par les mitochondries abondantes des cellules pariétales).

Il existe des médicaments spécifiques qui bloquent les pompes à H+ : bloquent sur des périodes prolongées la sécrétion d'acide gastrique = inhibiteurs des pompes à H+ (IPP).

Oméprazole (Mopral) : molécule inactive administrée sous forme de gélules par la bouche, résistante à l'hydrolyse dans l'estomac, se dissout dans l'intestin grêle : passe dans le secteur sanguin : rentre dans toutes les cellules où est toujours inactive. Est active que quand elle est sécrétée dans un environnement acide. Dans les cellules pariétales, elle est éliminée au pôle apical : devient protonée, active la molécule qui se lie de façon irréversible avec l'ATPase : pour cicatriser les ulcères, pour le traitement de RGO...

HCO3- : anion sécrété en quantité non négligeable par l'estomac. En majorité, il se lie au mucus : a un rôle chimique protecteur important. Les cellules à mucus sécrètent majoritairement du HCO3- dans l'estomac. Ils sont sécrétés sous la dépendance de prostaglandines qui sont des dérivés d'un lipide : l'acide arachidonique présent notamment en quantité important dans de nombreuses cellules. La transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines se fait sous l'influence d'enzymes tels que les cyclo-oxygénases (COX). Il y a deux types de COX :

• COX1 = constitutives, sont présentes dans presque tous les types cellulaires, sont exprimées de façon basale. Dans l'estomac, elles permettent la sécrétion de prostaglandines qui stimulent la sécrétion de mucus et d' HCO3-.
• COX2 = inductibles, ont un niveau d'expression en situation physiologique extrêmement faible, voire absent. L'activité apparaît dans certaines situations pathologiques en réponse à une inflammation. Elles produisent quand il y a une agression (entorse, infection) une certain nombre de prostaglandines : participent à des réactions inflammatoires (phénomène douloureux).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent les COX, bloquent la production de prostaglandines et d'autres substances pro-inflammatoires : soulagent la douleur. Sont relativement non spécifiques, inhibent aussi les COX1 : diminuent la sécrétion de prostaglandines =>diminuent la sécrétion d'ions bicarbonates et du mucus =>diminuent le mécanisme de protection de l'estomac. L'épithélium de l'estomac est plus exposé à l'acide. On observe très fréquemment une inflammation de l'estomac avec des ulcères, des hémorragies, des perforations. Les sujets à risque sont les personnes âgées. On rajoute alors des IPP.

Il existe des inhibiteurs spécifiques des COX2 : anti-COX2 mais ils entraînent beaucoup d'effets cardio-vasculaires (ont été retirés du marché).

4.2.2. Substances organiques

4.2.2.1. Mucus, trefoil peptide

Mucus : élément abondant, a les mêmes caractéristiques que le mucus salivaire.

Peptide en forme de trèfle : a trois ponts disulfures : 3 boucles d'acides aminés. Est relativement résistant à l'action des enzymes notamment à la pepsine gastrique. Est un élément important pour la réparation de l'épithélium gastrique, favorise la migration des cellules de l'épithélium notamment sur les berges des ulcères.

4.2.2.2. Facteur intrinsèque

Les cellules pariétales sécrètent des glycoprotéines : le facteur intrinsèque. Il a une capacité de liaison avec la vitamine B12. Ce complexe est résistant à l'hydrolyse des protéases du tube digestif, permet le transfert de la vitamine vers la partie terminale de l'intestin grêle, soit dans l'iléon. Les entérocytes de cette région ont sur le pôle apical des récepteurs membranaires spécifiques qui reconnaissent le complexe. La liaison du récepteur avec le complexe entraîne un phénomène d'endocytose qui internalise le complexe puis libère a vitamine qui est transférée vers les organes cibles.

Le facteur intrinsèque est important pour le mécanisme d'érythropoïèse, c'est-à-dire la fabrication des globules rouges.

4.2.2.3. Les enzymes dans le suc gastrique

La lipase n'a pas d'activité très importante. Elle agit sur les triglycérides apportés par l'alimentation qui sont les principales formes de lipides. Elle est active sur les triglycérides à chaîne moyenne. Les triglycérides ont une séquence de glycérol avec trois acides gras. Les acides gras qui constituent les triglycérides ont un nombre de carbone limité : inférieur à 12

Le lait maternel chez l'Homme contient de façon prédominante des triglycérides à chaîne moyenne. La digestion des lipides est alors facilitée ainsi que leur assimilation au moment où la glande pancréatique n'a pas une valeur fonctionnelle optimale (sécrète des enzymes chez l'adulte).

Le pepsinogène est plus important quantitativement et qualitativement. C'est un peptide assez volumineux avec en N-ter des fragments peptidiques qui masquent le site actif de l'enzyme = la pepsine. Les fragments sont libérés quand le pepsinogène est sécrété dans le suc gastrique. La libération est liée à l'hydrolyse induite par l'HCl quand le pH diminue. Le dernier fragment, le polypeptide inhibiteur, est hydrolysé quand le pH est inférieur à 5. Le site actif de la pepsine est alors démasqué. C'est une endoprotéase qui agit au voisinage des acides aminés aromatiques (Phe, Tyr). Elle a une activité autocatalytique : quand la pepsine est dans l'estomac en dehors des repas, si il n'y a pas beaucoup de protéines, elle peut se lier au pepsinogène qui devient la pepsine. D'où une activation en milieu acide, plus une autoactivation.

4.2.3. Fonction endocrine : hormones

Les hormones sont sécrétées par l'estomac, sont impliquées pour la majeure partie dans le contrôle de la sécrétion, ainsi que d'autres fonctions.

4.3. Contrôle de la sécrétion gastrique

4.3.1. Facteurs stimulants

Les hormones agissent par voie endocrine, à distance : gastrine et ghréline.

Voie paracrine (cellules au voisinage) : histamine.

Voie neurocrine (neurotransmetteurs) : Acétylcholine principalement.

4.3.1.1. Gastrine, ghréline

La gastrineest une hormone polypeptidique sécrétée par les cellules endocrines, ne sont présentes que dans les glandes antrales : cellules G. Ce sont des cellules ouvertes avec un pôle luminal étroit qui présente à l'extrémité des microvillosités. Sur les microvillosités est située une série de détecteurs chimiques pour les acides gras, les nutriments, les acides aminés, les peptides qui vont en partie déterminer l'état d'activation, d'inhibition des cellules G. Leur pôle basal est relativement étendu. Il y a de très nombreuses vésicules sécrétrices qui ont les formes actives de la gastrine, elles sont ensuite libérées par un mécanisme d'exocytose dans le secteur sanguin. La gastrine va dans la circulation sanguine, est transportée jusqu'aux cellules cibles : cellules sécrétrices des glandes fundiques, notamment les cellules pariétales et les cellules à histamine.

La synthèse de la gastrine démarre par l'élaboration d'un peptide volumineux : la préprogastrine qui est synthétisée dans le réticulum endoplasmique. Ce peptide est alors coupé au niveau N-ter : libération du peptide signal = progastrine. Elle est raccourcie pendant le transfert et au niveau de l'appareil de Golgi avec chez l'Homme, l'apparition de deux formes principales : 34 et 17. Mais elles ne sont pas encore actives, elles subissent une amidation au niveau des vésicules sécrétoires avec une intervention enzymatique (de la monooxygénase d'amidation peptidique (MAP)) qui produit des gastrines amidées : ajout d'un groupement –NH2 sur l'extrémité C-ter. La partie active est située du côté C-ter car il y a une homologie de séquence à ce niveau. La partie importante concerne les 4 derniers acides aminés du côté C-ter : il existe des peptides synthétiques avec 4 ou 5 acides aminés qui reproduisent l'activité de la gastrine.

Modalités d'action : elles sont transportées aux cellules cibles qui sont déterminées par la présence de récepteurs spécifiques membranaires qui peuvent lier la gastrine et entraînent l'effet biologique. Les récepteurs membranaires appartiennent à la famille des récepteurs CCK (cholécystokinine) qui est une autre hormone sécrétée par le tube digestif et a certaines similitudes structurales avec la gastrine. Le récepteur membranaire est caractérisé par l'existence de 7 domaines transmembranaires, dont le fonctionnement est couplé avec l'activation des protéines G. Il y a deux grands types de récepteurs :

• A : affinité plus importante pour CCK
• B : affinité à peu près équivalente pour CCK et la gastrine.

Les phénomènes biologiques déclenchés par la liaison de la gastrine sur les récepteurs dépendent des cellules concernées :

• Cellules ECL : augmentation de la sécrétion d'histamine.
• Cellules pariétales : augmentation de la sécrétion d'HCl (modification de la configuration de la cellule).

Il y a aussi un rôle sur la prolifération cellulaire notamment sur les cellules ECL et pariétales et de la maturation cellulaire en favorisant le renouvellement des glandes gastriques.

Modalités de contrôle de la sécrétion de gastrine : facteurs qui induisent l'augmentation ou la diminution de la sécrétion.

• Les nutriments dans la cavité gastrique notamment les acides aminés, les petits peptides induisent l'augmentation de la sécrétion de la gastrine par les cellules G.
• Phénomène mécanique : distension gastrique entraîne par l'intermédiaire d'un réflexe vago-vagal (nerf X) : activation neuronale du système nerveux intrinsèque. Il y a alors libération au contact des cellules G soit de l'Acétylcholine qui est un agent stimulant de la sécrétion de la gastrine, soit d'un peptide = GRP (gastrine releasing peptide) qui stimule la libération de gastrine.

La conséquence principale de la sécrétion de la gastrine est la sécrétion d'HCl. Quand H+ augmente de façon importante, le pH diminue. Quand le pH est inférieur à 3, il y a deux effets :

• Minime : inhibition directe de la sécrétion de gastrine par les cellules G.
• Plus important : stimule les cellules D (à SMSdes glandes antrales) : libèrent SMSqui agit par voie paracrine sur les cellules G à proximité : effet inhibiteur.

Il y a possibilité d'un contrôle endocrine par l'intermédiaire d'un peptide digestif : la sécrétine (sécrétée au niveau du duodénum) qui stimule les cellules D des glandes antrales qui inhibent la synthèse et la libération de la gastrine.

La gastrine est un peptide digestif avec une demi vie courte mais plus longue que d'autres peptides : d'environ 20 minutes. Elle est dosée assez facilement dans le sang.

Pathologies : augmentation de la gastrinémie, 2 situations :

• Augmentation "physiologique" de gastrine : pas beaucoup de sécrétion d'HCl, si pas de H+ : le système inhibiteur n'est pas stimulé donc sécrétion de gastrine en quantité abondante. Pathologie où il y a une atrophie de la muqueuse notamment disparition des cellules pariétales, maladie de Dierner : augmentation de gastrine réactionnelle.
• Sécrétion de gastrine pathologique : tumeurs à cellules G = gastrinome. Augmentation très importante d'HCl par l'estomac : ulcères multiples difficiles à cicatriser, diarrhées car sécrétion de beaucoup d'H₂O. Les gastrinomes sont des tumeurs endocrines qui, le plus souvent, se développent sur les cellules présentes de façon ectopique et notamment dans le pancréas.

La ghrélinea été découverte en 2000. Son récepteur est le GH Sevetagogne Receptor. Il permet l'augmentation de la sécrétion par l'hypophyse de GH (growth hormone). Son ligand naturel est la ghréline.

Elle possède 28 acides aminés, a un groupe octanoïde avec un acide gras à 8 atomes de carbone sur la Ser 3 (acide octanoïque) : donne la forme biologiquement active de la ghréline.

Elle a un effet très important sur la prise alimentaire : c'est la seule hormone orexigène connue, elle entraîne une augmentation de la prise alimentaire.

L'action de la ghréline passe par le noyau arqué au niveau de l'hypothalamus qui est la zone de contrôle de la prise alimentaire avec deux zones bien distinctes :

• Neurones qui sécrètent des peptides qui déclenchent des réactions en cascade, favorisent la prise alimentaire : NPY, AgRP (Agenti Related Peptide).
• αMSH : peptide qui diminue la prise alimentaire.

L'insuline et la leptine sont des hormones stimulantes.

La ghréline inhibe l'oxydation des acides gras au niveau notamment du tissu adipeux, favorise la mise en réserve des réserves énergétiques.

L'action de stimulation de la sécrétion d'HCl passe éventuellement par l'action sur les afférences du nerf X, d'où activation du système para-sympathique puis stimulation de la sécrétion d'HCl.

Action motrice qui augmente la vidange gastrique.

Ces effets sont démontrés en administrant de la ghréline de façon exogène.

La sécrétion de la ghréline par l'estomac varie en fonction de la prise alimentaire, ce qui peut correspondre à son rôle d'hormone orexigène. Le taux de ghréline augmente avant le repas, déclenche la prise alimentaire. Dès que les aliments arrivent, le taux de ghréline diminue. Le phénomène se reproduit. Dans l'espèce humaine, les facteurs déclenchant la prise alimentaire sont plus complexes.

4.3.1.2. Acétylcholine (Acétylcholine)

Ce facteur neurocrine est libéré par les neurones post-ganglionnaires para-sympathique connectés par les neurones pré-ganglionnaires qui circulent dans le nerf X.

Elle agit sur les cellules pariétales, sur les récepteurs membranaires sur la membrane basale des cellules pariétales : les récepteurs muscariniques M3. (La muscarine se lie à ces récepteurs et reproduit l'effet de l'Acétylcholine sur les cellules.) Quand il y a liaison de l'Acétylcholine, il y a augmentation de la sécrétion d'HCl.

La liaison sur les récepteurs M sur les cellules principales des glandes fundiques entraîne une augmentation de la sécrétion du pepsinogène, de la lipase.

La liaison sur les récepteurs membranaires des cellules D entraîne une diminution de SMS.

L'Acétylcholine peut se lier sur les cellules ECL.

La stimulation du nerf X avec libération d'Acétylcholine qui entraîne l'activation de toutes les fonctions sécrétrices de l'estomac : favorise la sécrétion d'acide gastrique.

Le traitement pour diminuer l'HCl était la vagotomie : bloque la sécrétion d'HCl.

4.3.1.3. Histamine

Elle est sécrétée par les cellules ECL.

Elle se lie sur des récepteurs membranaires histaminiques. Il y a plusieurs types de récepteurs :

• Type 1 (H1) : dans les réactions d'allergies (médicaments anti-H1 bloquent ces récepteurs).
• H2 : notamment sur la membrane basale des cellules pariétales. L'histamine se lie à son récepteur, ce qui entraîne une cascade de messagers intracellulaire, puis on observe une augmentation de la sécrétion d'HCl par les cellules pariétales.

Le mécanisme a été découvert assez tôt. Les premiers médicaments pour bloquer la sécrétion acide étaient des anti-H2 (Tagamet), mais leur efficacité est moindre par rapport aux IPP.

4.3.2. Facteurs inhibiteurs

4.3.2.1. Somatostatine (SMS)

Elle est sécrétée par les cellules D situées dans l'épithélium des glandes antrales et fundiques. On trouve les cellules D également au sein du pancréas exocrine (îlots pancréatiques). Les neurones du SNE et du SNC libèrent la SMS.

L'action du peptide est essentiellement une action paracrine : au voisinage des cellules. Ce peptide a une demi vie biologique très courte : 1 à 2 minutes. Quand la SMSest libérée dans le sang, elle est très vite dégradée par les différentes enzymes : ceci explique son action sur les cellules du voisinage.

Il y a deux formes biologiquement actives chez l'Homme : 14, 28. Elles dérivent d'une protéine plus volumineuse : propeptide qui a été modifié au sein du réticulum endoplasmique, de l'appareil de Golgi des cellules D pour produire ces formes actives biologiquement.

Le principal facteur de régulation de sécrétion de la SMSest le pH intragastrique ou la concentration de H+. Plus sa concentration est élevée (plus le pH est bas), plus les cellules D sécrètent de la SMS.

Un certain nombre de peptides agissent sur les récepteurs sur la membrane des cellules D : stimulent le plus souvent, mais certains peuvent inhiber l'activité des cellules donc la sécrétion de la SMS.

Les effets biologiques sont médiés par les récepteurs membranaires, sur la membrane cellulaire des cellules cibles : plusieurs types de récepteurs. Les effets biologiques sont essentiellement inhibiteurs avec une inhibition de la plupart de la sécrétion digestive dont gastrique. Les effets inhibiteurs peuvent être sur la sécrétion d'autres peptides digestifs. Le signal inhibiteur majeur se situe sur les fonctions sécrétrices dans la fonction digestive.

Pathologie : helicobacter pylori. Quand il infecte les glandes antrales, les cellules D sont plus ou moins détruites par l'infection. Ceci favorise la sécrétion accrue de la gastrine, qui augmente la sécrétion d'HCl et favorise la survenue des ulcères notamment au niveau du duodénum.

4.3.2.2. Prostaglandines

Ce sont essentiellement des dérivés d'acide arachidonique. Elles stimulent la sécrétion de mucus et d'HCO3- par les cellules à mucus par effet autocrine.

Pour des concentrations plus élevées, il y a un effet inhibiteur de la sécrétion d'HCl par les cellules pariétales. C'est plus un effet pharmacologique, au-delà des concentrations obtenues physiologiquement.

4.3.2.3. Sécrétine

Cette hormone est sécrétée par le tube digestif, par des cellules endocrines au niveau de l'épithélium duodénal (partie proximale de l'intestin grêle) : les cellules S. Comme les autres cellules (D, G,...), les cellules S sont dites endocrines ouvertes car elles ont des prolongements cytoplasmiques en contact avec la lumière du tube digestif, recueillent des informations sur la nature du contenu luminal, ce sont notamment des cellules sensibles à la concentration de H+.

Quand la concentration de H+ augmente (essentiellement pendant la vidange gastrique : les sucs passent de l'estomac au duodénum), cela stimule les cellules S qui vont libérer la sécrétine au pôle basal vers le secteur sanguin.

Sa fonction principale est de stimuler la sécrétion d' HCO3- par le pancréas exocrine. Il y a en plus une fonction de stimulation des cellules D gastriques par l'intermédiaire de récepteurs membranaires : augmente la sécrétion de SMSet diminue la sécrétion d'HCl par les glandes fundiques.

Glandes gastriques fundiques : régulation de la sécrétion acide.

Les cellules pariétales sécrètent des ions H+. On trouve sous ces cellules, les cellules ECL et à côté les cellules D.

Facteur stimulateur : terminaison nerveuse ou neurones du SNE sécrètent l'Acétylcholine. L'Acétylcholine est libérée au niveau de la synapse, se fixe sur les récepteurs M3 et stimule directement la sécrétion. L'effet d'Acétylcholine sur les cellules ECL est de stimuler la sécrétion d'histamine. L'Acétylcholine a aussi un effet inhibiteur sur les cellules D.

La gastrine est amenée par le secteur sanguin par les vaisseaux muqueux. Elle agit sur les récepteurs CCK-B, sur les cellules ECL en augmentant la libération d'histamine, directement sur les cellules pariétales en augmentant la sécrétion d'H+.

Il y a un rétrocontrôle par l'activation des cellules D qui dépend de la concentration d'H+ : libèrent la SMS, agit directement sur les cellules pariétales, sur les cellules ECL. Les cellules D sont activées par d'autres hormones dont la sécrétine, la CCK, la GIP (gastrine inhibitor peptide) : inhibent la sécrétion acide.

4.3.3. Mécanismes de contrôle

La sécrétion acide gastrique est impliquée dans les mécanismes de contrôle, elle est classiquement classée en 3 phases.

Phase 1 : l'augmentation d'HCl avant même le début du repas = phase céphalique de contrôle de la sécrétion gastrique. Stimulation essentiellement sous le contrôle du parasympathique : nerf X qui est activé soit par la pensée, soit par les sens tels que la vue, l'odorat, le goût : active les cellules pariétales, ce qui augmente la concentration d'HCl.

Phase 2 : phase plus longue : phase gastrique pendant laquelle les aliments sont dans la lumière gastrique. L'activation de la sécrétion acide est due principalement à deux phénomènes :

• Régulation essentiellement nerveuse due à l'activation de réflexes médiés par le nerf X : surtout la distension de la cavité gastrique du fait de l'arrivée des aliments, stimulation des activités vagales : augmentent par différentes cellules le pH gastrique.
• Plus de type endocrine : initialement par le contenu du bol alimentaire en particulier les nutriments : protéines, acides aminés qui stimulent les cellules G principalement : ce qui augmente la sécrétion d'HCl. Le maintien en plateau dépend de la nature des aliments et de leur pouvoir tampon : capacité des aliments à tamponner l'H+ : le pH ne descend pas trop rapidement. Progressivement, le pH s'abaisse du fait de l'augmentation de H+ : mise en route d'un rétrocontrôle par l'intermédiaire de l'activation des cellules D. Le débit de sécrétion acide commence à diminuer.
• Phase 3 : fin de l'inhibition, retour à l'état de base : phase intestinale : arrivée des aliments dans le duodénum et activation des cellules S, plus d'autres peptides comme le GIP, CCK qui augmentent l'activité des cellules D au niveau gastrique, ce qui permet à la sécrétion acide de revenir à son état basal.

4.4. La motricité gastrique

La zone proximale a une fonction de réservoir ainsi que de vidange des liquides, c'est la zone principale de sécrétion. La zone plus distale fonctionne de manière coordonnée avec le sphincter pylorique et le duodénum, a une fonction beaucoup plus marquée de broyage mécanique, de mélange avec les sucs gastriques, et de contrôle de la vidange des solides.

Les cellules impliquées sont :

• Les cellules musculaires lisses, caractérisées au niveau de l'estomac par la présence de nombreuses jonctions GAP, facilitent la contraction simultanée d'un grand nombre de cellules.
• Les cellules interstitielles de Cajal, qui constituent un petit peu le pace-maker gastrique. Elles sont capables de se dépolariser spontanément. Elles sont reliées entre elles par de nombreuses jonctions GAP, et sont reliées avec les cellules musculaires lisses par de nombreuses jonctions GAP.
• Les cellules nerveuses du SNE (neurones), qui modulent l'activité contractile gastrique : activité contractile spontanée.

4.4.1. Phénomène électro-mécanique

L'organisation de ces cellules en particulier les cellules de Cajal et les cellules musculaires lisses va déterminer l'activité mécanique de l'estomac : phénomène électrique.

L'existence d'un gradient du potentiel de repos de l'estomac proximal vers le distal. Le potentiel de repos des cellules musculaires lisses de la zone proximale est de -50 mV. Plus on descend vers la zone distale (partie terminale de l'antre et du pylore), plus on a des valeurs négatives : -75 mV.

On observe au niveau des cellules musculaires lisses l'existence de dépolarisations spontanées : le potentiel de repos n'est pas stable avec une fréquence maximale dans l'estomac proximale de 3 ondes de dépolarisations lentes par minute. Les dépolarisations des cellules musculaires lisses sont dues à l'activité spontanée de dépolarisation des cellules de Cajal (le transmettent par l'intermédiaire de jonctions GAP). Les ondes lentes de dépolarisation rapprochent le potentiel de membrane du potentiel de déclenchement du potentiel d'action : hyperexcitabilité régulière de la cellule.

On observe des contractions mécaniques quand le potentiel d'action se greffe sur les ondes lentes de dépolarisation.

La concentration la plus élevée de cellules de Cajal se trouve dans une zone bien définie : aire pace-maker de l'estomac (entraîneuse) : jonction 1/3 supérieur, 1/3 moyen de la grande courbure gastrique : 3 / minute. Les potentiels de repos sont nettement moins négatifs : potentiel d'action, donc la contraction apparaît en premier à ce niveau.

Dans la partie de l'estomac au-dessus (fundus et le corps proximal), il n'y a aucune dépolarisation lente : cette zone ne se contracte pas mécaniquement ou très peu.

Les contractions mécaniques dépendent de la stimulation par les neurones parasympathiques ou sympathiques. Elles s'organisent pendant la période de jeûne de façon cyclique : 3 phases sur une période de 90-120 minutes. Les trois phases sont :

• 1 : phase de quiescence motrice (absence de motricité significative de l'estomac) : on observe des dépolarisations spontanées, ne dépassent jamais le seuil de déclenchement de potentiel d'action d'où aucune contraction.
• 2 : activité contractile plutôt de type irrégulière, augmente progressivement : apparition d'un certain nombre de potentiels d'action sur les ondes de dépolarisations lentes.
• 3 : période la plus facilement reconnaissable sur un tracé de motricité gastrique : période d'activité contractile régulière avec une fréquence maximale de 3/min où chaque onde de dépolarisation a un potentiel d'action greffé. Phase la plus reproductible, dure 5-10 minutes, relativement courte.

L'activité cyclique est observée uniquement pendant les périodes de jeûne. Elle se retrouve tout le long de l'intestin grêle (initiée au niveau de l'estomac) = CMM (complexe moteur-migrant).

Le CMM caractéristique de la motricité gastrique disparaît dès que le repas commence. Il est remplacé par une activité post-prandiale faite de contractions gastriques irrégulières d'amplitudes élevées, ressemble beaucoup à la phase 2 du CMM.

4.4.2. Remplissage et vidange

L'apparition d'une contraction au niveau du 1/3 supérieur, 1/3 moyen permet la contraction de l'ensemble des cellules musculaires lisses, d'où la formation d'un anneau. La contraction se propage vers la partie distale de l'estomac : l'anneau contractile est couplé avec l'activité contractile du pylore et du duodénum : coordination du contrôle de la vidange de l'estomac.

Quand l'anneau est loin du pylore (phase 1), le pylore est ouvert et le duodénum est relâché. Les aliments loins de l'anneau (substances liquides) passent dans le duodénum pendant cette période : essentiellement vidange des liquides.

L'anneau se rapproche dans l'antre distal (phase 2) : contraction et fermeture du pylore avec une contraction du duodénum. Cela empêche les aliments les plus solides de traverser : butent contre le pylore, reviennent en arrière, subissent un phénomène de broyage. La phase d'activité motrice broie les aliments solides, réduit progressivement la taille des aliments pour permettre leur passage au niveau de l'intestin grêle.

Vidange des aliments :

• Liquides : vidange assez rapide, irrégulièrement au début. demi vidange est de 30-40 minutes.
• Solides : toujours une phase initiale de retard : période de broyage. demi vidange est de 120 minutes.
• Lipides, graisse : allongée.

Les aliments non digestibles gardent leur structure : notamment dont la taille est inférieure à 5 mm, quittent l'estomac en dernier, une fois qu'il est vide lors des périodes de jeûne : vidange quand la phase 3 du CMM va réapparaître, cela permet d'évacuer les grosses particules. Tant qu'une particule a un diamètre inférieur à 2 cm, elle peut passer à travers le pylore. Au-delà ; il est rare que les substances s'évacuent.

4.4.3. Contrôle de la vidange gastrique

La vidange gastrique est dépendante des aliments, du contenu gastrique.

• Favorisent une vidange rapide les aliments liquides, avec un pH voisin de la neutralité, les repas où les aliments ont une osmolarité proche de celle plasmatique, température proche de celle corporelle.
• Ralentissent la vidange gastrique les aliments solides, lipides, pH acide, valeur nutritionnelle élevée, osmolarité élevée, aliments froids.

Il existe un certain nombre d'anomalies du contenant notamment :

• Pathologies atteignant les cellules musculaires lisses comme la sclérodermie : ralentissement de la vidange = gastro-parésie.
• Diabète dans sa forme évoluée, mal contrôlé :
  • Atteinte soit du SNA du fait des dépôts glucidiques ou altération des neurones du SNE et des neurones du nerf X : gastro-parésie. Complication chirurgicale = vagotomie (au cours de chirurgie thoracique, cardia : sectionne 1 ou 2 nerfs X par erreur) : ralentit la vidange. Pendant longtemps, la vagotomie était utilisée comme traitement des ulcères car diminue l'acidité, plus section du pylore pour éviter des troubles de la vidange = pyloroplastie.
  • Contrôle hormonal : essentiellement déterminé par la prise de repas et remplissage de l'estomac. La ghréline peut stimuler la vidange. Un certain nombre d'hormones vont plutôt tendre à ralentir la vidange : sont sécrétées par les cellules endocrines qui sont au niveau de l'intestin grêle, sont sécrétées en réponse à l'arrivée de nutriments, signalent à l'estomac qu'il faut ralentir la vidange pour permettre l'absorption de ces nutriments : sécrétine, CCK (sécrétée par les cellules endocrines duodénales, lors de l'arrivée de lipides dans le dudodénum), neurotensine (hormone sécrétée par les cellules endocrines dans l'iléon, constitue le "frein" iléal) : détectent l'arrivée des nutriments. Elles sont libérées dans le secteur sanguin et inhibent la vidange gastrique.

4.5. Fonctions de l'estomac

Fonction essentielle de l'estomac : constitution d'un réservoir, permet de réguler la livraison des nutriments à l'intestin grêle pour optimiser l'absorption de ces nutriments dans l'intestin grêle. Cette régulation de la livraison des aliments est mise en évidence dans des situations pathologiques où il n'y a pas d'estomac = gastrectomie. Les repas sont alors fractionnés : 6 à 8 par jour, en petite quantité. Il peut y avoir un dumping syndrome :

• Du fait de l'absence de réservoir : si les sucres à absorption rapide arrivent tout de suite dans l'intestin grêle, sont absorbés très vite d'où une augmentation de la glycémie brutale, ce qui crée une augmentation de la sécrétion d'insuline dont le rôle est de favoriser l'entrée de glucose dans les cellules. La sécrétion d'insuline dépasse les besoins, d'où une hypoglycémie. Les cellules du SNC sont très dépendants de sucres d'où malaise, fatigue voire perte de connaissance, coma.
• Si ingère des quantités trop importantes d'aliments hyperosmolaires : arrivent massivement au niveau de l'intestin grêle (dans la lumière), phénomène d'osmose : favorise la sortie d'eau du milieu interne vers le milieu intestinal. On observe alors des diarrhées, hypotension artérielle (malaise...).

Rôle dans la digestion : fonction de broyage mécanique (réduction de la taille des aliments, émulsion lipidique avec l'environnement aqueux des sécrétions digestives), aspect enzymatique essentiellement par l'intermédiaire de l'action de la pepsine et HCl sur les protéines alimentaires, plus la lipase sur le TG.

Rôle de stérilisation du bol alimentaire : tous les aliments ont un certain nombre de bactéries, champignons : vont être presque tous détruits dans l'estomac suite à l'acidité. Atrophie gastrique : achlorhydrie : comme absence d'effet stérilisateur, pullulation microbienne, aussi au niveau de l'intestin grêle d'où des diarrhées, mal absorption.

Rôle dans l'hématopoïèse érythropoïèse par le biais du facteur intrinsèque qui permet l'absorption de la vitamine B12.

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